肿瘤坏死因子α在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制及其综合治疗
作者 ：孙惠赵彩彦 作者单位 ：050051石家庄市，河北医科大学第三医院感染科
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的 ，以弥漫性肝细胞大泡性脂变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝(SS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化(NAFH)3种类型。近年来由于人们生活方式及饮食结构等的改变 ，NAFLD的患病率日益增高，其对公众健康的危害性受到普遍关注 。目前NAFLD的发病机制尚未完全阐明 ，广为接受的是Day等[1]提出的“二次打击”学说 。肿瘤坏死因子α(TNFα)作为介导肝脏损伤的主要细胞因子 ，在肝脏“二次打击”过程中发挥重要作用 ，参与NAFLD的发生发展。
1NAFLD的发病机制
“二次打击”学说认为胰岛素抵抗(IR)在NAFLD的发病机制中占有核心地位 。初次打击主要为IR，以IR为主的多种因素引起肝脏脂质代谢紊乱 、肝细胞脂质堆积、肝细胞脂肪变性，促使肝细胞对各种损伤的易感性增高强;二次打击主要为脂质过氧化、氧应激导致反应性氧化代谢产物增多及促炎细胞因子释放 、线粒体功能异常等，最终脂肪变性的肝细胞发生炎症 、坏死甚至纤维化 ，如不能及时阻止 ，将逐渐进展为肝纤维化和肝硬化。
胰岛素对脂肪代谢的作用主要为促进脂肪合成和抑制脂肪分解。临床研究表明 ，几乎所有NAFLD患者都存在肝脏的IR ，且不一定伴有糖耐量异常或肥胖，其严重程度与NAFLD的病情进展及其预后相关 。IR时机体内胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱 ，导致脂肪组织分解及释放游离脂肪酸(freefattyacid,FFA) ，循环中FFA增多引起肝细胞内FFA堆积，大量的FFA通过多种途径损伤肝细胞 。另外 ，三酰甘油合成增多、极低密度脂蛋白合成及分泌相对减少、β氧化障碍及线粒体功能障碍等，导致三酰甘油在肝脏沉积 ，促使NAFLD的发生 。
脂质过氧化即氧应激增强后发生的活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)氧化生物膜 ，并与膜磷脂的多不饱和脂肪酸发生过氧化反应，形成脂质过氧化物的过程。肝细胞经初次打击后 ，在伴存或继发的IR、FFA增多 、三酰甘油储积、肝细胞能量储备不足等情况下极易发生氧应激与脂质过氧化损伤 。三酰甘油过量储积及FFA在线粒体大量氧化，将产生超氧阴离子和ROS，对肝细胞的毒性增强 ，进一步加速肝细胞脂肪变性 。脂质过氧化物还可以抑制抗氧化系统 ，增加对外源性过氧化物损害的敏感性，并诱导中性粒细胞浸润 ，最终导致NASH及NAFH形成。另外 ，一些其他因素可通过增加脂质过氧化损伤加强对肝脏第二次打击的力度，如内毒素 、铁沉积、TNFα、产生ROS代谢产物的药物等 。
2TNFα与“二次打击”学说
TNFα是一种促炎细胞因子 ，在正常情况下主要是由脂肪组织产生，在机体炎性反应 、组织损伤等过程中发挥重要作用。国外动物实验显示 ，TNFα缺乏导致肥胖小鼠对胰岛素敏感性有了极大提高 。Hui等[2]发现 ，通过抑制TNFα的高血清水平 ，可改善个体NAFLD状态 。因此认为 ，TNFα参与肝脏脂质代谢异常和IR的发生 ，是介导肝脏损伤及加速NAFLD进展的主要细胞因子。
2.1TNFα与IR研究发现 ，NAFLD患者体内的血清TNFα水平高于正常水平 。DeTaeye等[3]认为，TNFα的高血清水平与IR及脂肪积累程度有关 。大量研究证实TNFα可通过多种作用机制直接或间接导致IR：TNFα通过胰岛素受体底物1(IRS1)/IRS2丝氨酸磷酸化，抑制IRS1/IRS2酪氨酸磷酸化 ，抑制磷脂酰肌醇3激酶活性，损害胰岛素信号通路;TNFα通过抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ) 、脂联素 、IRS1等的作用 ，下调胰岛素敏感性;TNFα直接抑制脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白4的表达 ，诱发IR;TNFα通过加速脂肪组织脂解 ，使血浆FFA浓度增高 ，加重IR程度;TNFα可激活其他细胞因子 ，如白细胞介素6(IL6)、IL8等细胞因子及相应黏附分子的表达，诱发炎症瀑布反应 ，进一步加重IR 。另外 ，在ob/ob小鼠和其他动物IR模型中发现 ，核因子κB抑制蛋白激酶β(IKKβ)被缓慢激活 ，通过抑制IKKβ的活性 ，可消除IR ，因此认为IKKβ很可能在IR的分子机制中具有重要作用。IKKβ主要被循环中TNFα激活，而TNFα是核因子κB的诱导剂，从而形成一个自我增强的反馈机制 ，维持慢性IR及TNFα的产生。因此 ，改善IR是治疗NAFLD的一项有效措施。近年应用胰岛素增敏剂罗格列酮 、盐酸二甲双胍等药物治疗NAFLD取得了令人兴奋的效果，患者IR得到明显改善[4]。
2.2TNFα与氧应激及脂质过氧化损伤脂质过氧化可损害肝细胞膜直接导致肝细胞死亡[5]。TNFα通过降低肝细胞脂肪酸氧化过程中重要受体PPARγ的表达 ，促进脂肪酸蓄积及线粒体ROS表达。ROS与膜磷脂的多聚不饱和脂肪酸相互作用，释放强毒力的脂质过氧化产物4羟化壬烯和丙二醛，一方面直接损伤肝细胞，另一方面可诱导TNFα的产生，导致肝细胞发生炎症、坏死和纤维化 ，构成对肝脏的“第二次打击”，最终导致NAFLD的进展[6] 。另外 ，TNFα能介导内毒素的多种生物学作用，导致IR、加重脂质过氧化损伤。
3NAFLD的综合治疗
NAFLD早期具有很大的隐蔽性 ，大部分患者无症状 ，日常活动不受影响，掩盖了肝脏病变及其持续进展带来的恶果 。目前临床对NAFLD仍缺乏标准化的诊疗方案，多采用饮食调整 、体育锻炼及药物治疗等综合治疗措施 ，旨在防治NAFLD的相关危险因素 ，阻止病情进展，延长患者生命及提高其生活质量 。
NAFLD患者的综合处理应坚持以下几点[7 ，8] ：(1)治疗前对患者进行评估，确立NAFLD的诊断 ，了解病变程度;(2)建立良好的医患关系 ，进行长期性 、系统性和个体化治疗;(3)坚持以改变患者生活方式作为基础治疗;(4)积极治疗原发疾病 ，避免其他肝损害因素;(5)对NAFLD伴肝功能异常和(或)代谢综合征者 ，经基础治疗3～6个月无效 ，肝活检证实为NAFLD且随病程进展者，可采用药物辅助治疗;(6)药物治疗无效的重症病态性肥胖可考虑进行减重手术，对急性肝功能衰竭和终末期肝病患者则需考虑肝移植术;(7)通过对临床表现 、影像学 、实验室和肝组织学检查的动态观察 ，对代谢综合征及其他危险因素和心脑血管事件进行监测，评估干预措施的疗效和安全性，并指导后续治疗 。
3.1生活方式干预生活方式干预包括行为纠正 、饮食调整和运动。这些基础治疗可在一定程度上改善NAFLD病变 ，为药物干预创造条件并提高其疗效 ，改善患者生活质量 。有报道对84例NAFLD儿童进行单纯饮食控制和锻炼 ，1年后观察到患儿IR程度和肝脏病变均得到明显改善[9]。欧洲观察以适当增加饮食中蔬菜、水果、坚果和橄榄油的摄入，控制饮酒(男 。
