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时间:2020-07-02 17:45  编辑:宁南二手房

免费性一级

Chinese Journal of New Drugs 2012,21(18)

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中国新药杂志 2012年第 21卷第 18

[基金项目 ]国家科技支撑计划 (2008BAI51B03) ; 上海市教委项目 (E03008, J50303) ; 上海市中医药事业发展 3年行动计划 [作者简介 ]陈君超 , 男 , 助理研究员 , 主要从事临床试验电子化和模拟化研究 。 联系电话 :(021) 51322556。

[通讯作者 ]郑青山 , 男 , 教授 , 博士生导师 , 主要从事定量药理学 、 临床研究和统计分析 。 联系电话 :(021) 51323006, E-mail :[email protected].com 。

[编者按 ]药物临床研究 , 特别是新药临床试验 , 其关键是研究质量的保证和风险控制 。 为达到此目的 , 各种研究模式 应运而生 , 从简单的各种研究分工 , 逐步到高度专业化 , 再形成简单至复合的研究模式 。 不论行政主管部门 、 企业研发部门 , 还是学术单位 , 都在积极探索 。 本期 “ 临床研究服务新模式 ARO-CRO-SMO ” 一文 , 在更高的层面 , 述及一种新的模式 。 实际 上这种过程需由制药企业推动 , 在实践中已有刍形 , 适时提出 , 甚为恰当 。 其中 CRO 较为成熟 , SMO 正在形成过程中 , 而 ARO 尚未成形 , 但学术专家一直以个人身份发挥作用 , 特别是为制定临床研究方案提供有价值的咨询服务 。

在仿制药研究为主的年代 , 非劣效临床试验曾经为我国新药的主要临床研究方式 , 现逐年减少 。 此类试验本身并无太大 争议 , 国际多个权威指南明确规定且内容基本一致 。 经过多年的实践 , 在具体实施中仍有值得注意之处 , 本期 “ 非劣效临床试 验中值得注意的几个问题 ” 对此逐一提出 , 如需要注意非劣效界值的偏倚 、 生物递减现象 、 非劣效与优效性结论的互转等问 题 ; 对于自愈性的疾病或阳性对照药疗效不稳定时 , 不宜选用非劣效试验等 , 值得一读 。

众所周知 , 临床试验方案是临床研究的核心 , 但任何方案均难以预先控制试验过程的所有偏倚 。 因此 , 本期 “ 临床试验中 偏离方案的管理 ” 一文值得细读 , 文中述及如何处理才能符合相关的国际法规与指南 , 并从申办者和临床研究机构 /研究者两 方面探讨偏离方案的预防和发生偏离后的管理 。

·新药临床研究新模式和方法专题 ·

临床研究服务新模式 ARO-CRO-SMO 陈君超 , 刘红霞 , 吕映华 , 郑青山

(上海中医药大学 药物临床研究中心 , 上海 201203)

[摘要 ]目前国内开展的临床研究数量逐年增多 , 而研究质量受行业内临床研究服务模式的限制存在

不足 。 鉴于现行各服务模式的优劣 ,

整合学术和商业资源 , 以学术研究组织 (ARO ) 主导 , 合同研究组织 (CRO ) 和基地管理组织 (SMO ) 参与的合作模式 ARO-CRO-SMO 无疑更为合理和高效 。 该模式中 ARO 不仅

负责试验方案设计 、 医学撰写 、 数据安全监测 , 同时优先承担数据管理和统计分析工作 。 CRO 主要提供临床 监查服务 , 负责临床试验有效实施和监督 。 SMO 通过派驻临床协调员 , 直接协助研究者参与临床研究的执 行 。 该模式使研究参与者各司其职 , 保证整个临床研究流程的完整性和专业性 , 保障临床研究质量和效率 , 更适合目前国内的临床研究环境 。 而且 ARO 的主导地位也使临床研究的科学性和独立性得到较好体现 。

[关键词 ]临床研究 ; 临床试验 ; 学术研究组织 ; 合同研究组织 ; 基地管理组织 [中图分类号 ]R951[文献标志码 ]C [文章编号 ]1003-3734(2012) 18-2113-04

ARO-CRO-SMO , a new better model serving clinical research

CHEN Jun-chao , LIU Hong-xia , L Ying-hua , ZHENG Qing-shan

(Department of Pharmacometrics , Center for Drug of Clinical Research , Shanghai University

of Traditional Chinese Medicine , Shanghai 201203, China )

[Abstract ]Recent trends show that an ever-increasing number of clinical trials are being performed in Chi-na.However , the current structure of research organizations is inadequate , so it is necessary to develop a new mod-el to provide a better service to clinical research.The sources of academic and commercial have been assembled to setup a new model based on the partnership among the Academic Research Organization (ARO ) , Contract Re-search Organization (CRO ) and Site Management Organization (SMO ) .The ARO takes the leadership in this model.The ARO-CRO-SMO model can ensure the validity and scientific merit of the trial , as well as the quality

and efficiency of the clinical research.It is considered to be well suitable to the regulatory conditions in China.

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[Key words ]clinical research ; clinical trial ; Academic Research Organization (ARO ) ; Contract Research Organization (CRO ) ; Site Management Organization (SMO ) 随着跨国制药企业向低成本市场转移医药研发

外包业务 ,

中国因为丰富的临床受试群体 、 庞大的医 疗卫生人才库 、 逐步增加的符合国际标准的多中心 临床试验基地 、 以及政府的政策支持 , 作为一个新兴

市场赢得越来越多的机会 。 在 A.T.Kearney 公司 [1]

进行的 16个国家临床试验吸引指数的调查中 , 中国 因患者 多 、 花 费 少 , 吸 引 指 数 6.1仅 次 于 美 国 的 6. 88(其得分主要来源于研究环境和药政法规 ) 。 同时国内诸多药厂对创新药物研发的重视和对仿制 药市场的拓展 , 使得国内进行的临床试验数量也逐 年增加 。 据统计 2011年上半年国家食品药品监督 管理局 (SFDA ) 收到新药临床研究申请达 3359个 , 同比增长 10%。

临床研究数量增多的同时 , 而研究质量和效率 受行业内临床研究服务模式的限制存在不足 。 由专

业的人做专业的事 ,

联合各专业的临床研究组织 , 整 合各服务资源已经成为需求和趋势 。 目前行业内服 务于临床研究有多种模式和组织 , 包括 CRO (Con-tract Research Organization , 合 同 研 究 组 织 ) 、 ARO (Academic Research Organization , 学术研究组织 ) 、 SMO (Site Management Organization , 基地管理组织 ) 和 RMO (Research Management Organization , 研究管 理组织 ) 等 。 各研究组织凭借自身的优势服务于临 床研究 , 但也因存在各种问题和不足而遭到质疑 。 因此如何从现行临床研究服务中探索新模式成为本 文的焦点 。

1现行的临床研究服务模式

1.1CRO CRO 作为临床研究外包的专业服务机

构 ,

其优势在于短时间内可迅速组织起一个高效率 的临床研究队伍 , 加快药品上市时间 , 从而降低整个 制药企业的管理和研发费用 。 CRO 服务内容包括 新药申请 、 方案设计 、 临床监查 、 数据管理 、 统计分析 和研究报告撰写等 。

虽然 CRO 服务内容丰富 , 效率明显 , 但对其的 各种质疑从未间断 , 例如 :如何衡量资质条件 ? 在试 验中能否认真负责 ? 能否遵守药政规范 ? 面对他们

的客户 — — — 制药企业时 , 又能保证多大程度的独立

性 ? 尤其是目前国内 CRO 门槛较低 , 专业性不强 , 缺乏规范 。 虽然通常 CRO 会聘请学术机构的临床 专家参与整个试验设计以弥补自身的专业性不足 , 但其存在的诸多问题仍无法回避

。《 新英格兰医学 杂志 》

曾刊文 [2]

批评过 CRO 行业 , 认为 CRO 公司为 加快速度和节约费用牺牲了研究质量 ,

其列举的弊 端也是目前国内 CRO 行业普遍的问题 :① CRO 公 司职员通常较年轻 , 比药厂或学术机构的研究人员 缺乏经验和技能 , 教育培训方面也存在一定差别 。 ② CRO 公司员工流动性大 , 往往导致工作的连续性

中断而影响研究质量 。 ③ CRO 缺乏独立性 ,

目前临 床试验的商业化是否最大程度的代表了科学或公众 的利益 ? ④ CRO 公司是对药政当局负责的 , 但在实 际中 CRO 公司很少会把一些重大问题直接报告于 药监部门 , 而是向制药企业进行汇报 。

甚至有学者将 CRO 公司形容为

“ 制造数据的工 厂 , 每个人都只关注数据 , 而不是关注这种药物是否 值得继续研发 , 他们主要的目的就是快速完成工

作 ”

。 因此 , CRO 在临床试验领域的主导地位若要 继续得以维持 ,

那么目前运作模式中所存在的问题 就亟需解决 , 不应只关注合同 , 而是更多的关注临床 试验数据的质量 、 关注试验中有没有新的发现 。 目 前国内 CRO 数量多 、 规模小 、 业务单一 , 因竞争激烈 而采取低成本运营模式 , 提供的临床数据资源在真 实性和可靠性方面与国外公司相比差距较大 。

1.2ARO 近年国外在临床研究服务模式中引入 ARO 的概念 。 ARO 首先是一个学术性机构 , 包括科 研院校或临床医学中心 , 能充分整合该组织内的所 有研究资源和医学专家 。 第二 , 专业的临床研究团 队 , 熟悉国内外 GCP 和各药政法规 , 提供国际标准的 全方位临床研究服务 。 第三 , 一定的学术思想和科研 能力 , 最好兼具相应的临床数据管理 、 分析和挖掘能 力 。 此外 , 也有一些 ARO 依托临床机构建立临床评

价的中心实验室 ,

开展更为广泛的临床研究服务 。 与 CRO 相比 ,

ARO 的最大特点是比 CRO 更专 业研究更深入 , 可组织各治疗领域的专家与不同药 物研发领域的申办方合作 。 其次 、 在医学撰写方面 , ARO 可完成各种研究报告和高质量医学论文发表 的需要 ; 在试验设计上结合药品特性和研究价值 , 坚

持方案的科学合理性 [3]

; 同时也易与临床基地进行

各种学术交流 , 提高试验方案的依从性 。 此外 ,

ARO 更易被视为第三方 , 其独立性容易被保障 , 可减少个 人利益冲突 , 较好体现研究的学术性 , 也更易与药政

当局沟通 。 最后 ,

在临床主要观察指标数据采集后 , 无论试验结果是阴性还是阳性 , 只需要少量的费用

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ARO 可以保持研究的持续性 , 继续做随访数据的分 析挖掘 。 但弊端在于 ARO 执行力往往不如 CRO , 而商业临床试验强调研究时间进度和预期结果 。 更

因人力和组织管理方面的欠缺 ,

ARO 对于大型的临 床试验往往效率更低 , 所以很少有 ARO 能提供一站 式服务 , 能涵盖所有 CRO 的服务内容 。

目前国内参与临床研究服务的各种学术机构不 少 , 但对于 ARO 的定位不甚明确 , 而最近国家 “ 十 二五 ” 重大科技专项已列出 ARO 发展专项规划 。 1.3SMO [4]SMO 作为基地管理组织 , 向 CRO , ARO 或申办方提供服务 , 直接协助临床研究的执 行 。 SMO 通 过 向 临 床 研 究 基 地 派 驻 临 床 协 调 员 (study coordinator ) 来协助研究者 , 履行研究者授予 的所有职责 , 其任务与基地的 CRC (clinical research coordinator , 临床研究助理 ) 相似 , 包括受试者招募 , 提高受试者依从性 , 受试者随访 , 防止病例脱落 , CRF /eCRF的抄写录入 , 试验文档管理 , 伦理委员会 的申报 , 不良事件的报告 , 协助研究者按照方案和 GCP 要求进行临床试验 。 尤其在电子化临床试验 (eClinical Trial ) 发展的今天 , SMO 的参与更易于保 证临床研究数据电子化采集和管理的及时性 , 因为 研究者根本无暇及时完成 eCRF 录入和在线数据答 疑 , 而 SMO 的加入很好的分担了这部分工作 , 使得 研究者在临床研究过程中 , 对受试者的诊断和治疗

所花费的时间同正常的临床工作相似 。 因此 ,

SMO 最大的优势是可以直接减少研究者的负担 , 提高 研究者的依从性 , 同时保证研究的质量 。 目前国 内 SMO 还在起步阶段 , 不过其专业化程度正逐步 提升 。

1.4其他研究服务组织 RMO (Research Manage-ment Organization , 研究管理组织 ) 是 CRO 和 SMO 的 联合体 , 其负责管理临床试验的方方面面 , 从最初临 床试验设计开始到临床研究项目的具体实施 , 以及 最终各临床研究基地完成临床试验的整个过程 。

电子化临床试验解决方案供应商 (eClinical So-lutions Vendor ) , 提供电子化临床数据采集和管理系

统 (clinical data management system ,

CDMS ) 和中央 随机化系统 (interactive web response system ,

IWRS ) 等电子化临床研究工具 。

第三方稽查 (independent audit ) 提供临床试验 独立的第三方稽查 。

2新的组合服务模式 ARO-CRO-SMO

鉴于目前各研究服务组织的优势和弊端 , 必须 改变以往单一的服务模式 , 整合商业和学术资源 , 全

新的 ARO-CRO-SMO 组合模式无疑更佳 , 该模式的 临床研究任务和流程如图 1。 ARO 和 CRO 的合作

能充分发挥 ARO 的专业性和 CRO 的执行力 。 同时 SMO 的参与也必不可少 , 能最大程度的缓解研究者 的负担 , 使得研究质量得到充分保障 。 该模式中 ARO 不仅负责试验方案设计 、 医学撰写 、 数据安全 监测 , 同时优先承担数据管理和统计分析工作 , 因此 在组合模式中起主导作用 。 CRO 主要提供临床监 查服务 ,

负责临床试验有效实施和监督 。 SMO 通过 派驻临床协调员 , 直接协助研究者参与临床研究的 执行 。 三者通力合作 , 使研究质量得到充分保证 , 并 且效益与效率也得到最大提升

。

图 1ARO-CRO 模式临床研究分工合作示意图

① 申办方同时委托 ARO ,

CRO 负责其临床研 究的实施 ,

明确各方工作任务 。 ② ARO 占主导地位 , 负责方案设计 、 医学撰写 、 论文发表 , 同时利用其专业进行临床数据安全监测 , 发挥类似于国外临床研究中的数据安全监察委员 会 [5]

(Data and Safety Monitor Board ,

DSMB ) 的作用 , 加强对临床数据的安全性监督 。

③ CRF 设计 、 数据管理和统计分析 , 可根据不 同的 ARO 和 CRO 结构和规模而定 , 若 ARO 有能力 完成该任务时可优先考虑 。

④ CRO 负责基地筛选 , 基地启动和临床监查 , 实时与申办方和 ARO 交流研究问题和进度 。

⑤ SMO 的参与必不可少 , 尤其是当前绝大多数 研究基地缺乏专业的 CRC 人员配备 。 SMO 通过管 理临床研究基地协助执行临床试验 , 并接受 CRO 的 监查 。

⑥ ARO 作为申办方的专业顾问与 SFDA 保持 沟通 。 若研究过程中 ARO 发现问题可及时修改方 案或直接终止临床试验 , 并直接向 SFDA 和申办方 汇报研究发现 。

确定 以 ARO 为 主 导 地 位 , 不 仅 能 克 服 以 往

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CRO 占主导所带来的弊端 , 并且由于 ARO 自身学 术定位 , 能同时兼顾研究的学术视角和商业价值 , 对 药物的研发 、 申报和上市起到关键作用 。 其次鉴于 ARO 负责试验方案设计和数据安全监测 , 更有利监 管整个临床试验过程和研究质量 。 CRO 除临床监 查任务外 , 还包括与研究者签订合同 , 监查员培训 , 研究药物准备 , 试验过程的各种会议筹备等 。 SMO 的参与能有效的弥补目前宏观环境下各研究基地 CRC 人员配备不足情况 , 通过派驻临床协调员可以 直接减少研究者的负担 , 同时保证研究的质量 。 若

研究者的依从性不能充分保证时 ,

CRO 提供的监查 服务就无从谈起 。 监查实际上是一个质量控制的过 程 , 只对认真执行的临床研究才具意义 。 而申办方 通过该模式及时掌握研究进展来进行临床决策 。

此外 , 该组合模式不仅提高临床研究效率 , 同时

也能节约费用成本 [6]

, 例如通过优化试验设计和终 点指标检测 , 以及研究流程的顺畅加速使得各研究

环节费用也同时降低 。

3讨论

临床研究按性质可分为商业临床 研 究 (com-mercializing clinical trials ) 和学术临床研究 (academic clinical trials ) , 一个理想的临床研究应兼具商业和 学术 。 所以不管临床研究的行为是否商业 , 一个 真正成 功 的 治 疗 措 施 必 定 有 其 学 术 价 值 。 那 么 ARO , CRO 和药厂之间谁更适合做临床研究 , 答案 是三者的共同努力 , 而 ARO 和 CRO 组合模式正是 基于此 。

有学者认为与西方国家不同 , CRO 在体制内的 中国很多职能受到限制 , 故该模式中引入独立的学

术机构 ARO 参与其中显得重要 。 ARO 不仅可以充 当申办方的研究顾问 , 为申办方和药监当局的沟通 提供直接高效的专业交流 , 甚至争取一些全新的试 验设计 。 同时 , 国内目前尚无数据安全监察委员会 这一组织 , 而 ARO 可以弥补该角色功能 , 对临床研 究进行连续地累积性评估或中期分析 , 加强对受试 者的保护 , 也弥补目前伦理委员会伦理审查能力的

不足 , 确保试验的合理性 。 此外 ,

ARO 还能帮助精 确目标研究群体 , 进行临床试验的模拟和分析 , 实时 的疗效和安全性分析 。 而且 ARO 的主导地位也使 临床研究的科学性和独立性得到较好体现 。

目前 , 美国科罗拉多大学率先应用 ARO-

CRO 联合模式建立了抗血栓临床试验项目组 (Antithrom-botic Trials Leadership and Steering , ATLAS ) [6]。 因 国外研究基地 CRC 人员配备专业 , 因此 SMO 的参

与变为可选 。 但是国内目前临床研究最薄弱的环节 且且是研究基地 , 所以 SMO 参与更显重要 。 因为研 究者是临床研究的实际操作者 , 基地的依从性直接 影响临床研究质量 , 因此 SMO 的参与也是保证临床 研究 质 量 的 关 键 。 该 模 式 挑 战 还 在 于 申 办 方 和 CRO 能否适应这种新的研究模式 , 对 ARO 提供足 够的信任和资源 。 毕竟药厂发起的临床试验是一项 商业行为 , 那么学术机构是否有足够的商业智慧和 能力扮演好自己的角色 , 能否在规定的时间节点内 完成预期任务 。 同时模式的转变要求 ARO 的专家 必须能承担起足够的责任和义务 , 不仅仅只是充当 以往顾问的角色 。

虽然不同的临床研究 , 根据其内容 、 性质和规模

可采用不同的服务模式 , 而 ARO-CRO-SMO 组合模 式无疑更为有效 , 它很好的整合了各种资源 , 参与者

各司其职 , 保证了整个临床研究流程的完整性和专 业性 , 同时保障临床研究的质量和效率 , 也更适合目 前国内的临床研究环境 。

[参

献 ]

[1]BAILEY W , CRUICKSHANK C , SHARMA N.Make your move :

taking clinical trials to the best location [EB /OL].A.T.Kearney.2007.http ://www.atkearney.com /index.php /publications/make-your-move.html.

[2]SHUCHMAN M.Commercializing clinical trials — risks and bene-fits of the CRO boom [J ].N Engl J Med , 2007, 357(14) :1365-1368.

[3]ABRAHAM E.Better infrastructure :industry-academia partner-ships-a marriage of convenience ? [J ].Crit Care Med , 2009, 37(Suppl 1) :S159-S164.

[4]WOOLLEN SW.Why a SMO is not a CRO , or is it [EB /OL].

FDA Office of Commissioner Presentation , 2001.http ://www.do-cin.com /p-25750272.html.

[5]DRAZEN JM , WOOD AJ.Don't mess with the DSMB [J ].N En-gl J Med , 2010, 363(5) :477-478.

[6]GOLDENBERG NA , SPYROPOULOS AC , HALPERIN JL , et al .

Improving academic leadership and oversight in large industry-sponsored clinical trials :the ARO-CRO model [J ].Blood , 2011, 117(7) :2089-2092.

编辑 :王宇梅 /接受日期 :2011-12-09

。

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